Idiopathische Thrombozytopenische Purpura

ITP-Jahrestagung 2010

Bereits zum achten Mal in Folge fand am 12. Juni 2010 – erneut in Eltville am Rhein – die ITP-Jahrestagung statt, die sich diesmal vorrangig mit den aktuellen Entwicklungen in der ITP-Therapie befasste und zudem die brennendsten Fragen und vordringlichsten Probleme der Patienten aufgriff. Wie schon in den Vorjahren erfreute sich die Veranstaltung wiederum außerordentlich guten Zuspruchs und hoher Diskutierfreudigkeit.

Nach der Begrüßung durch Frau Arnold und der Einführung in das von Dr. Seuser, Kaiser-Karl-Klinik Bonn, präsentierte Trainings-Computerprogramm „Fit for life“ leitete Prof. Matzdorff, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Caritasklinik St. Theresia, Saarbrücken, den Vortragsteil ein.

In seinem Referat „Knochenmarkpunktion und Milzszintigraphie bei ITP“ beschäftigte er sich zunächst mit dem für Patienten und Ärzte gleichermaßen heiklen Thema 'Knochenmark-diagnostik': Wie, wann und vor allem bei wem sollte eine Punktion des Knochenmarks vorgenommen werden?

Folgt man den neuen nationalen Leitlinien, so ist eine Knochenmarkpunktion in der Anfangsphase der ITP in aller Regel nicht notwendig, es sei denn

• Krankenvorgeschichte oder Untersuchungsbefunde sind atypisch für eine ITP (z.B. vergrößerte Lymphknoten, Leber- oder Milzvergrößerung)
  
  
• neben der Thrombozytenzahl sind auch andere Laborwerte, vor allemLeukozyten- und Erythrozytenparameter, verändert, (möglicher Hinweis auf eine Bluterkrankung)

• die Patienten sind älter als 60 Jahre, da mit zunehmendem Lebensalter   Erkrankungen häufiger sind, die sich anfangs als ITP maskieren können.

Begründet wird diese Empfehlung damit, dass bei sonst typischer Anamnese und entsprechenden Befunden keine veränderte Diagnostik durch eine Knochenmarkpunktion zu erwarten ist. Außerdem weisen neuere, erst seit wenigen Jahren bestehende Patientenregister darauf hin, dass in 3 % bis 10 % der Fälle die ITP-Diagnose nicht ganz korrekt war und revidiert werden musste.

Anders sieht es aus, wenn die ITP bereits über Monate bis Jahre besteht und der Patient überhaupt nicht auf Medikamente anspricht oder bestimmte Befunde nicht passen. Hier muss in aller Regel das Knochenmark punktiert werden, um nach der Ursache der dauerhaft erniedrigten Thrombozyten fahnden und andere, schwere Erkrankungen ausschließen zu können. So wäre es beispielsweise mehr als fatal, ein Myelodysplastisches Syndrom (Erkrankung des Knochenmarks, die sich zu einer Leukämie auswachsen kann) zu übersehen.

Eine Knochenmarkdiagnostik kann auf zweierlei Wegen erfolgen – entweder als Aspiration oder als Stanze. Bei der Knochenmarkaspiration werden nach lokaler Betäubung mit einer sehr dünnen Nadel einige Tropfen Knochenmark aus dem Beckenkamm angesaugt und auf einem Objektträger ausgestrichen. Meist erkennt man schon bei mikroskopischer Betrachtung, ob sich kranke Zellen darunter befinden, die auf eine Leukämie, ein Lymphom oder ein Plasmozytom hindeuten. Mit der Knochenmarkstanze entnimmt man eine Knochenprobe (sog. Zylinder), die – entkalkt und schließlich eingefärbt – vom Pathologen untersucht wird. Mit dieser Methode lässt sich sehr gut erkennen, ob die Megakaryozyten (Mutterzellen der Thrombozyten) vermehrt sind und ob andere Erkrankungen des Knochenmarks vorliegen.

Potenzielle Nebenwirkungen beider Verfahren sind

 

• Schmerzen, wie man sie von einer Zahnbehandlung kennt,
  
  
• Blutungen, vor allem, wenn man Gerinnungshemmer nehmen muss (bei ITP-Patienten eher selten der Fall),
  
  
• Verletzung innerer Organe
  (grundsätzlich nicht auszuschließen, aber eher unwahrscheinlich),
  
  
• Verletzung von Nerven
  (grundsätzlich nicht ausgeschlossen, aber eher unwahrscheinlich),
  
  
• Infektion an der Punktionsstelle,
  
  
• Kreislaufschwäche
  
  
• Verwirrung, eingeschränkte Fahrtüchtigkeit
  (wegen Beruhigungsmitteln).

Im zweiten Teil seines Vortrages ging Prof. Matzdorff noch kurz auf die Thrombozytenszintigraphie ein – eine Entwicklung der 1970er Jahre, die auf der Erkenntnis beruht, dass bei der ITP die Thrombozyten aus dem Blutkreislauf in Milz und Leber abgebaut werden. Beide Organe enthalten Fresszellen, sogenannte Makrophagen, deren Aufgabe es ist, Bakterien oder auch überflüssige Abfallstoffe (z.B. Blutzellen, Gewebstrümmer) zu beseitigen und die dementsprechend auch Thrombozyten „fressen“. Hier setzt die Thrombozytenszintigraphie an: Um feststellen zu können, ob sich die Thrombozyten vermehrt in der Milz oder in der Leber anreichern, werden sie radioaktiv markiert. Erfolgt der Thrombozytenabbau größtenteils in der Milz, so wird er durch Entfernung der Milz gestoppt: Es bleiben mehr Thrombozyten erhalten. Der Erfolg einer Splenektomie liegt hier bei annähernd 70 %. Reichern sich die Thrombozyten jedoch vermehrt in der Leber an, ist der Nutzen einer Milzentfernung geringer: Nach wie vor werden Thrombozyten abgebaut, d.h. es bleiben weniger erhalten, sodass die Erfolgsrate der Splenektomie entsprechend sinkt. Insgesamt gesehen ist die Szintigraphie ein relativ aufwändiger Prozess, dem sich die Patienten auch nicht gern unterziehen. Da ihre Durchführung zudem an die Voraussetzung gebunden ist, dass der Patient bereits einer Splenektomie zugestimmt hat, gilt sie inzwischen in Deutschland als verzichtbar.

Aus heutiger Sicht sehr viel wichtiger für den ITP-Patienten ist, dass er weiß, was bei oder nach einer Milzentfernung an unerwünschten Begleiterscheinungen auf ihn zukommen kann. Und das sind:

• Blutungen

• Infektionen während und kurz nach der Operation
  (in bis zu 10 % der Fälle eine schwere Infektion im Operationsgebiet);auch nach Jahren noch schwere Infekte möglich

• Thrombosen, Embolien
  
  
• erhöhter Blutdruck in der Lunge (pulmonale Hypertonie)
  
  
• durchaus auch tödliche Komplikationen

Nicht vorgenommen werden sollte eine Splenektomie bei

• Verwachsungen am Bauch nach Voroperationen,
  
  
• schweren aktiven Infektionen,

• starkem Übergewicht (Adipositas permagna).

 

„Neue Medikamente für die Behandlung der ITP“ war das Thema des sich anschließenden Vortrages, in dem Prof. Rummel, Hämatologie des Universitätsklinikums Gießen / Marburg, auf jüngste Erkenntnisse im Verständnis der ITP und die damit verknüpfte innovative Therapieoption der Thrombopoetin-Analoga Romiplostim und Eltrombopag einging.

Langjähriger Wissensstand zur ITP war demzufolge, dass der Patient Antikörper gegen die körpereigenen Thrombozyten bildet, sie dadurch im Blut zerstört und über die Milz abbaut. Noch vor wenigen Jahren ging man davon aus, dass dieser Abbau durch eine gesteigerte Thrombozyten-Neubildung im Knochenmark ausgeglichen wird. Nach neueren Erkenntnissen ist das nicht der Fall – im Gegenteil: Heute weiß man, dass das Knochenmark gar nicht in der Lage ist, vermehrt Thrombozyten zu bilden; im Endeffekt werden die Blutzellen also schneller zerstört als neue produziert werden können. Es entsteht ein Ungleichgewicht zwischen Thrombozytenbildung und -abbau.

Im Umkehrschluss bedeutet das: Weil bei der ITP das Knochenmark „aus eigenen Kräften“ nicht genügend Thrombozyten bilden kann, ist es notwendig, die Thrombopoese (Produktion der Blutplättchen) medikamentös zu stimulieren. Und genau das ist das Wirkprinzip der beiden neuen Thrombopoetin-Analoga Romiplostim und Eltrombopag, die nach den Worten von Prof. Rummel eine sehr sinn- und wertvolle Bereicherung in der ITP-Therapie darstellen: Sie regen das Knochenmark an, mehr Thrombozyten zu bilden – statt lediglich zu versuchen, deren Abbau im Blut zu unterbinden, worauf die immunsuppressiven Medikamente abzielen, die das Immunsystem unterdrücken, damit es keine Antikörper mehr herstellen kann.

Es hat also ein Umdenken stattgefunden; und die neuen Erkenntnisse sorgten für so viel Aufsehen, dass sie die ITP auf dem Hämatologen-Weltkongress (ASH) 2008 mehrfach in den Mittelpunkt des Interesses rückten. Ziel der Behandlung muss sein – da waren sich die Experten auf dem ASH einig –, sichere und dauerhafte Thrombozytenwerte zu erreichen (was nicht mit Normalwerten gleichzusetzen ist).

Die beiden Thrombopoetin-Analoga (was übersetzt in etwa 'Thrombozytenproduktion-stimu-lierende Behandlungsmöglichkeiten' heißt) unterscheiden sich in einigen wichtigen Details.
Das im Februar 2009 europaweit zugelassene Romiplostim (Nplate^®) wird einmal pro Woche subkutan – in das Bauchfett hinein – gespritzt. Die Dosis beträgt 1-10 μg/kg Körpergewicht, d.h. sie ist individuell auf den Patienten einstellbar.

Das Eltrombopag (Revolade ^®), das ein gutes Jahr später – im April 2010 – auf den deutschen Markt kam, liegt in Tablettenform vor (25 mg, 50 mg) und muss einmal täglich in einer bedarfsorientierten Dosierung von 25 mg bis 75 mg eingenommen werden.

Beide Medikamente sind zur Behandlung erwachsener splenektomierter Patienten mit chronischer ITP zugelassen, die auf andere Therapien (z.B. Kortikoide, Immunglobuline) nicht angesprochen haben bzw. einen Rückfall erleiden. Zudem kann ihr Einsatz bei nicht-splen-ektomierten Patienten in Betracht gezogen werden, wenn eine Milzentfernung kontraindiziert ist. Bei neudiagnostizierter ITP bleibt die initiale Kortison-Gabe Therapie der ersten Wahl.

Wie lange man Thrombopoetin-Analoga nehmen kann oder auch muss, ist derzeit noch nicht exakt definierbar, weil es bislang nur Studiendaten über eine Behandlungsdauer von maximal 4 ½ Jahren (Romiplostim) gibt. Dementsprechend lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt auch noch keine präzise Aussage dazu treffen, ob die neuen Medikamente auf lange Sicht wirksam sind und ob sie überhaupt dauerhaft gegeben werden können. Was man weiß, ist, dass sich das Wirkprinzip der Thrombopoetin-Analoga auf die Einnahmedauer beschränkt. Setzt man sie ab, so verschwindet (nach 2, 3 Wochen) auch die Wirkung.

Wie geht man in der Praxis vor, wenn ein neues Medikament zum Einsatz kommen soll?

 

Prof. Rummel unterscheidet in drei Behandlungsphasen:

Die erste Phase ist die Dosisfindung – das Herantasten an die für den Patienten richtige Dosierung. Das dauert mehrere Wochen mit wöchentlichen Kontrollen, bis man weiß, welcher Thrombozytenwert mit welcher Dosis beim individuellen Patienten erreicht wird.

Die zweite Behandlungsphase dient der Wirkungskontrolle, in der über einen Zeitraum von vier Wochen überprüft wird, ob die Thrombozytenwerte stabil sind.

Wenn dies der Fall ist, kann man in die End-Behandlungsphase gehen, nämlich die Dauertherapie, die nur noch einmal monatlich kontrolliert wird.

Wenn es allerdings nicht gelingt, die richtige Dosis zu finden, können nicht nur zu niedrige, sondern auch zu hohe Thrombozytenwerte (Thrombozytose) die Folge sein, die die Gefahr eines Blutgerinnsels (Thrombose) bergen.

Ob ein ITP-Patient, dessen Immunsystem ja die körpereigenen Thrombozyten angreift, auch Autoantikörper gegen Thrombopoetin-Analoga entwickeln kann, wird untersucht, ist aber bis-lang bei keinem Patienten beobachtet worden.

Eine andere Frage ist, ob die Thrombozytenwerte nach Therapieende noch mehr absinken können als zuvor. Auch diese Bedenken sind Gegenstand entsprechender Untersuchungen.

Für Knochenmarkveränderungen unter der Gabe von Thrombopoetin-Analoga oder für bös-artige neoplasmatische Erkrankungen gibt es keinerlei Hinweise, obwohl natürlich genau nach ihnen geschaut wird.

Zum Abschluss seines Vortrages skizzierte Prof. Rummel sowohl die bereits greifbaren Aussichten als auch die bislang unerfüllten Behandlungsziele bei der ITP.

Realistische Perspektiven sind:

• Kortison gilt weiterhin als Standard bei der Erstbehandlung.
  
  
• Immunglobuline bleiben der Notfalltherapie vorbehalten.
  
  
• Rituximab ist ein vielversprechendes Medikament, aber nach wie vor nicht für die ITP-Indikation zugelassen.
  
  
• Milzentfernung als Zweitbehandlung bleibt trotz klarer Empfehlung in der Diskussion .
  
  (wenig Patientenakzeptanz)
• Wann und wie sollten die neuen Medikamente genutzt werden?

Noch Zukunftsmusik sind

• die Heilung,
  
  
• eine sichere Alternative zu Kortison
  (Erst- oder auch Dauerbehandlung),
  
  
• umfassendere Erfahrungen mit den Thrombopoetin-Analoga,
  
  
• weitere wirksame und sichere Therapieoptionen.

Gleich zwei Themen beleuchtete Dr. Müller-Beißenhirtz von der Klinik für Hämatologie des Universitätsklinikums Essen in seinem anschließenden Vortrag. Primär widmete er sich dem Teilaspekt „ITP und mehr“, um dann noch unter dem Titel „Neue Leitlinien – und jetzt?“ auf die neuen nationalen Empfehlungen und ihre Bedeutung für die Patienten zu sprechen zu kommen.

Mit „ITP und mehr“ beschrieb er den heiklen Balanceakt zwischen der bestehenden ITP und einer begleitenden koronaren Herzkrankheit (KHK), einer notwendigen Operation oder auch einer eintretenden Schwangerschaft.

ITP und koronare Herzkrankheit

Das Dilemma, in dem sich ITP-Patienten mit einer Verengung der Herzkranzgefäße bewegen, ist, etwaige Gefäßverschlüsse mit der Gabe von Thrombozytenhemmern – z.B. Acetyl-salicylsäure (ASS), Clopidogrel – zu verhindern oder zu behandeln, ohne sich der Blutungsgefahr, die bei erniedrigten und gehemmten Thrombozyten besteht, auszusetzen. Sobald Blutungszeichen auftreten und die Thrombozyten zu niedrig sind, ist es vielfach nicht möglich, die Thrombozytenhemmung ohne Probleme fortzuführen. Grenzwerte für das sofortige Absetzen von ASS oder auch Allgemeinlösungen existieren nicht, sodass es der individuellen Abwägung zwischen der Blutungsgefahr und dem Risiko eines Gefäßverschlusses bedarf. Umgekehrt ist es häufig auch eine Gratwanderung, die niedrigen Thrombozyten wieder anzuheben: Geht das zu schnell, droht ein erneuter Gefäßverschluss. Hier ist eine engmaschige Blutbildkontrolle erforderlich.

Welche Aspekte müssen in das individuelle Vorgehen einfließen?

In allererster Linie natürlich die Behandlungsdringlichkeit und -notwendigkeit der koronaren Herzkrankheit: Wenn der Patient starke Beschwerden hat und womöglich im Extremfall auf einen Herzinfarkt zusteuert, sodass sein Leben auf dem Spiel steht, müssen kleinere Blutungen in Kauf genommen werden. Ist die vom Herzen ausgehende Gefahr nicht akut, sollte wieder mehr Gewicht auf Blutungszeichen, aktuelle Thrombozytenzahlen und Krankenge-schichte des Patienten gelegt werden. Liegen die Thrombozyten unter 10-20/nl, lautet die generelle Empfehlung, zumindest vorübergehend mit den Thrombozytenhemmern zu pausieren. Wichtig ist zudem, den Patienten sehr engmaschig zu beobachten, um bei Thrombozy-tenzahlen über 20-30/nl, bei denen im allgemeinen keine Blutungen mehr feststellbar sind, wieder mit Thrombozytenhemmern einsteigen zu können.

Medikamenten-beschichtete Stents sollten bei ITP-Patienten vermieden werden, weil sie die doppelte Menge an ASS erfordern und die Gefahr besteht, dass sie sich bei Absetzen der Thrombozytenhemmer wieder verschließen. Bei der Erstdiagnose älterer ITP-Patienten ist es zudem unerlässlich, immer auch an das potenzielle Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkran-kung zu denken, da sie bei überschießendem Thrombozytenanstieg gefährdet sein könnten.

ITP und Vorhofflimmern

Ganz ähnlich sieht es bei Patienten mit Vorhofflimmern aus, die eine Blutverdünnung mit Vit-amin-K-Agonisten, z.B. Marcumar^®, benötigen (Antikoagulation). Auch hier gilt es, eine patientenindividuelle Abwägung zu treffen zwischen der Blutungsgefahr und dem Risiko einer Embolie (Gefäßverschluss), die zu einem Schlaganfall führen kann. Hat man sich für eine Antikoagulation entschieden, sollte sie vorzugsweise mit Heparin begonnen werden, das eine effektive Blutverdünnung erreicht, aber bei sofortigem Absetzen – sofern doch Blutungen auftreten – nur eine begrenzte Wirkdauer von wenigen Stunden hat. Im Vergleich: Die Wirkung von Marcumar^® hält nach Absetzen noch etliche Tage an!

Ist der Patient stabil, so kann er auf ein anderes Antikoagulans umgestellt werden, wobei lt. Dr. Müller-Beißenhirtz meist die Substanz Warfarin bevorzugt wird, die genauso wirksam ist wie das Marcumar^®, aber über eine deutlich kürzere Halbwertszeit verfügt. Vorteil ist wiederum die Steuerbarkeit: Muss das Präparat wegen einsetzender Blutungen abgesetzt werden, so lässt die Wirkung viel schneller nach als unter Marcumar^®.

ITP und Operationen

Für verschiedene operative Eingriffe sind Thrombozyten-Grenzwerte entwickelt worden, bei denen man ein geringes Blutungsrisiko unterstellt. Allerdings handelt es sich dabei um Erfahrungswerte, die für Patienten mit einer Thrombozyten-Bildungsstörung (bei Knochenmarkerkrankungen jeglicher Art) erhoben und später dann einfach auf ITP-Patienten übertragen wurden. Die neuen nationalen ITP-Leitlinien geben zwar jetzt Grenzwerte für verschiedene Eingriffe an, aber auch die sollten lt. Dr. Müller-Beißenhirtz nicht allzu starr ausgelegt, sondern dem Einzelfall angepasst werden. Wird eine Operation unausweichlich, ist es daher wichtig, zusätzlich die individuelle Blutungsanamnese des ITP-Patienten sowie mögliche Erfahrungen aus früheren Eingriffen zu berücksichtigen, um so eine gewisse Hilfestellung zu erhalten, bei welchen Thrombozytenwerten ein Risiko besteht und welche vertretbar sind.

Vorbedingung jeder größeren Operation ist, einen individuellen Behandlungsplan zu erstellen, der auch – und das ist ganz wesentlich – die Dringlichkeit des Eingriffes bedenkt, damit die Thrombozyten rechtzeitig angehoben werden können. Als medikamentöse Therapie der Wahl zur Operationsvorbereitung gelten wiederum das Kortison und – vor allem, wenn ein rascher Anstieg der Thrombozyten notwendig ist – die Immunglobuline. Dass die beiden neuen Medikamente Romiplostim und Eltrombopag auch als Bedarfsmedikation in Betracht kommen, wird zunehmend diskutiert und wohl auch umgesetzt. Bei kleineren Eingriffen reicht in manchen Fällen auch schon eine lokale Blutstillung; im Schleimhautbereich kann eine unterstützende Mundspüllösung (die allerdings selbst hergestellt werden muss) hilfreich sein.

ITP und Schwangerschaft

8 % der Schwangerschaften sind mit einer Thrombozytopenie vergesellschaftet; in 4 % der Fälle handelt es sich um eine Immunthrombozytopenie. Mit anderen Worten: Weniger als jede tausendste Schwangerschaft ist mit einer ITP assoziiert. Dabei gibt es beides: Patientinnen mit vorbestehender ITP, die schwanger werden, aber auch Patientinnen, die in der Schwangerschaft erstmalig eine ITP entwickeln. Der Verlauf ist nicht prognostizierbar: Es kann sein, dass die Thrombozytenzahl stabil bleibt; bei manchen verbessert sie sich sogar, bei anderen verschlechtert sie sich. Diese Unvorhersehbarkeit bedingt eine relativ engmaschige – sowohl gynäkologische als auch hämatologische – Kontrolle der schwangeren ITP-Patientin, die ein Blutbild im Abstand von ca. 4 Wochen, im letzten Schwangerschaftsdrittel alle 2-4 Wochen, umfassen sollte. Die therapeutische Indikation ist ähnlich wie bei nicht schwangeren ITP-Patientinnen: Bei Blutungszeichen muss in jedem Fall behandelt werden, weil die Gefahr besteht, dass es in die Gebärmutter einblutet. Thrombozyten von 10-20/nl während der Schwangerschaft (und 20-30/nl im letzten Drittel) sind durchaus tolerable, d.h. nicht behandlungsbedürftige Werte; für die Geburt reichen Thrombozyten von 50/nl aus, und zwar unabhängig von der Geburtsart.

An Therapiemöglichkeiten stehen wiederum die Steroide oder die Immunglobuline zur Verfügung; eine Milzentfernung (im zweiten Schwangerschaftsdrittel) als absolute Notfallindikation wird heutzutage glücklicherweise kaum noch durchgeführt. Die Wahl zwischen Kortison und Immunglobulinen richtet sich vorrangig nach dem Zeitpunkt der Schwangerschaft: In einem frühen Stadium wird der Arzt sich eher für Immunglobuline entscheiden, um die werdende

Mutter und das ungeborene Kind nicht einer neunmonatigen Steroidbehandlung auszusetzen. Wird die ITP jedoch erst gegen Schwangerschaftsende behandlungsbedürftig, kann man relativ bedenkenlos Kortison geben.

Nicht auszuschließen ist allerdings, dass die Autoantikörper der Mutter in den kindlichen Kreislauf übergehen, womit für das Neugeborene die Gefahr besteht, ebenfalls eine Immun-thrombozytopenie zu entwickeln. Da dieses Risiko weder von der mütterlichen Thrombozy-tenzahl abhängt noch von der ITP-Therapie in der Schwangerschaft beeinflusst wird, lässt es sich bis heute nicht vorhersagen. Es gibt keinerlei Anhaltspunkte für eine diesbezügliche Prognose. Auch splenektomierte Frauen können ein ITP-gefährdetes Kind bekommen – denn man hat ja „nur“ den Abbauort entfernt. Wichtig ist daher, sofort nach der Geburt aus dem Nabelschnurblut die Thrombozytenzahl des Kindes zu bestimmen und es für mindes-tens fünf Tage engmaschig zu überwachen. Danach sind die Pädiater gefordert.

„Neue Leitlinien – und jetzt?“

Im zweiten Teil seines Vortrages ging Dr. Müller-Beißenhirtz noch kurz auf die aktualisierten nationalen Empfehlungen ein.

Die Verfügbarkeit der neuen Thrombopoetin-Analoga Romiplostim und Eltrombopag (auch als Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten bezeichnet) brachte es mit sich, dass die deutschen, aber auch die internationalen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der ITP überarbeitet werden mussten.

Zwei Punkte bedürfen für Dr. Müller-Beißenhirtz noch der Klärung:

1.   Was passiert, wenn das Knochenmark bei einer Langzeittherapie

mit den neuen Medikamenten dauerhaft stimuliert wird?

2.   Wie kann man das individuelle Blutungsrisiko eines ITP-Patienten

abschätzen?

Die neuen Empfehlungen verstehen sich zwar als Hilfestellung für Entscheidungen in der ITP-Therapie, unterstützen aber auch ausdrücklich ein individuelles Vorgehen, das in vielen Fällen nicht nur möglich, sondern auch gewünscht ist. Noch nicht völlig abgeklärt bzw. verbindlich geregelt ist dabei die Auslegung der für die beiden neuen Medikamente genutzten Zulassungsformulierung, dass sie auch für nicht-splenektomierte Patienten in Betracht kommen, wenn eine Operation kontraindiziert ist. Die Frage ist, ob dies auch bei Patienten greift, die sich aus persönlichen Gründen einer Milzentfernung verweigern.

Eng damit verknüpft ist die Diskussion, ob die Splenektomie weiterhin eine wichtige Option bleibt, ob man zunächst andere therapeutische Möglichkeiten ausschöpft oder ob man sie in Zukunft überhaupt noch braucht.

Wichtigste Neuerung in den Empfehlungen ist schließlich, dass für die Therapieentscheidung allein die Blutungsneigung wesentlich ist und nicht die Thrombozytenzahl.

Was bei einer Immunthrombozytopenie im Kindesalter besonders wichtig bzw. beachtenswert ist, fasste Frau Dr. Dickerhoff, Hämatologische Ambulanz der Uni-Kinderklinik Düsseldorf, im letzten Vortrag der ITP-Jahrestagung 2010 zusammen.

„Was gibt es Neues bei der ITP im Kindesalter?“

Bei Kindern tritt eine ITP meist nach einem viralen Infekt (banale Erkältung reicht aus) oder nach einer Impfung auf. Der Mechanismus entspricht dem bei Erwachsenen: Die Autoantikörper führen zu einem vorzeitigen Abbau und vermutlich auch zu einer eingeschränkten Bildung von Thrombozyten. Die Häufigkeit der ITP liegt bei etwa 4 von 100.000 Kindern unter 14 Jahren pro Jahr, die – kerngesund – plötzlich mit Petechien und blauen Flecken übersät sind. Schleimhautblutungen sind selten.

Zur diagnostischen Abklärung reichen in aller Regel ein Blutbild und das Betrachten eines Ausstrichs; die Prognose ist ausgesprochen gut. In der Vergangenheit umstritten war, ob für die Therapieentscheidung eher die Thrombozytenzahl oder die Blutungsneigung wesentlich sind.

Definiert ist die kindliche ITP als Thrombozytenwert unter 100.000/μl; der Normwert liegt bei 150.000-450.000/μl. Nur etwa 3 % der Kinder haben schwere Blutungen aus den Schleimhäuten. Der weitaus überwiegende Teil der Betroffenen weist nach einiger Zeit – ohne Therapie! – wieder normale Werte (über 100.000/μl) auf: 15 % schon nach einer Woche, 60 % nach 6 Wochen, 80 % nach 6 Monaten und 90 % nach 12 Monaten. Weniger als 10 % der Kinder mit chronischer ITP haben Blutungsprobleme.

Neu ist, dass man zu alten Definitionen zurückgekehrt ist und im Jahr 2009 international festgelegt hat, dass eine neudiagnostizierte (bisher akute) ITP für die ersten 3 Monate gilt; als persistierend, also anhaltend, wird die ITP bei Kindern bezeichnet, wenn sie ab dem 3. bis zum 12. Monat niedrige Werte aufweisen; chronisch ist die ITP dann, wenn sie länger als 12 Monate andauert.

Pädiatrische Leitlinien existieren seit 1996. Im Januar 2010 kam es dann zwischen Europa und den USA zu einem internationalen Consensus Report, wonach eine niedrige Thrombo-zytenzahl allein kein Grund zur Behandlung ist, sondern die Blutungsneigung als wichtigstes Kriterium für eine Therapieentscheidung betrachtet werden muss.

Gegen eine „Behandlung der Thrombozytenzahl“ spricht, dass

• die elektronische Thrombozytenzählung ungenau ist,
  
  
• sehr große Thrombozyten von den Maschinen gar nicht erkannt werden und demzufolge auch nicht auf dem Laborbefund erscheinen,
  
  
• winzig kleine Partikel, die auch über eine blutstillende Wirkung verfügen, ebenfalls nicht mitgezählt werden,
  
  
• die meisten Kinder bei weniger als 10.000 Thrombozyten eine nur geringe Blutungsneigung haben,
  
  
• sich die Lebensqualität der Kinder durch die Therapie-bedingtenNebenwirkungen verschlechtert.

Abwarten ist also die beste Handlungsentscheidung, wenn ein Kind nicht blutet!

Um die Blutungsneigung in Stadien einteilen zu können, wurde gleichzeitig im Consensus Report eine Graduierung in Schweregrade vorgenommen.

Bei Grad 1 und 2 handelt es sich um eine milde Blutungsneigung mit wenigen (Grad 1) bzw. vielen (Grad 2) Petechien und keinen Schleimhautblutungen. In beiden Fällen heißt die therapeutische Devise abwarten, es sei denn, das Kind betreibt eine Sportart, die (bei Grad 2) womöglich eine Therapie notwendig macht.

Grad 3 ist eine mäßige Blutungsneigung mit Schleimhautblutungen, die meist keiner systemischen, sondern lediglich einer lokalen Therapie bedürfen.

Grad 4 sind schwere Schleimhautblutungen, Hirnblutungen oder Verdacht auf sonstige innere Blutungen, die therapiert werden müssen.

Hirnblutungen sind glücklicherweise sehr selten; in den ersten Wochen einer ITP treten sie bei weniger als 0,1 % der Kinder auf. Bei chronischem Verlauf können sie häufiger vorkommen, wobei Verletzungen, Medikamente, virale Infekte und Gefäßfehlbildungen als Auslöser bekannt sind. Hirnblutungen scheinen auch mit Behandlung nicht vermeidbar zu sein – zumindest ist in Ländern, in denen sehr viel Immunglobulin eingesetzt wird, die Häufigkeit gleichgeblieben.

Da viele Ärzte diesen Consensus Report noch immer nicht kennen und es ihnen zudem nicht leicht fällt, mit der Therapie abzuwarten, ist es lt. Dr. Dickerhoff sehr ratsam, wenn Eltern, deren Kinder keine Blutungszeichen aufweisen, sich auf den Report beziehen oder – noch besser – ihn bei jedem Arztbesuch zur Hand haben.

Muss ein Kind allerdings wegen schwerwiegenderer Blutungen behandelt werden, so wird für die Anfangstherapie das (in Deutschland zwar nicht zugelassene, aber durchaus angewandte) Anti-D empfohlen, das unter die Haut gespritzt nicht die schweren Nebenwirkungen hat wie bei intravenöser Gabe. Ferner stehen Immunglobuline und das Prednison in verschiedenen Dosierungen zur Verfügung. Bei der chronischen ITP greifen ähnliche Behandlungsoptionen wie im Erwachsenenalter: Dexamethason, hochdosiertes Methylprednisolon, Rituxi-mab, andere Immunsuppressiva, gegebenenfalls auch die Splenektomie. Was die neuen Thrombopoetin-Analoga Romiplostim und Eltrombopag anbelangt, so liegen noch keine studiengestützten Erfahrungswerte für Kinder vor.

In Ergänzung der „blanken Theorie“ zeichnete Dr. Dickerhoff abschließend ein Bild aus dem klinischen Alltag:

„Wir stellen den Eltern alles vor, was es an Therapiemöglichkeiten gibt, sagen ihnen, wann wir beispielsweise Kortison oder Immunglobuline geben würden, und erklären, warum wir jetzt bei dem Kind, das nicht blutet, noch abwarten möchten. Wir beruhigen sie, dass es sich um keine Leukämie handelt, klären sie ganz ausführlich auf, auch darüber, welche Medikamente bei ITP-Kindern vermieden werden müssen, vor allem Acetylsalicylsäure oder sonstige Thrombozyten-schädigende Substanzen, und warnen vor Aktivitäten, die dazu führen können, dass das Kind aus einer großen Höhe herabstürzt.“

Als Beispiel für den natürlichen Verlauf einer kindlichen ITP führte sie eine Gruppe von 108 Kindern im Alter von 2 Monaten bis 15 Jahre an, die in Dr. Dickerhoffs ehemaliger Klinik in St. Augustin betreut wurden. 95 der 108 wiesen bei der Diagnose weniger als 20.000 Thrombozyten auf. Innerhalb von 6 Wochen erreichten bereits 54 Kinder eine Remission (22 hatten schon nach 1 Woche mehr als 100.000 Thrombozyten), weitere 34 zwischen 6 Wochen und 6 Monaten sowie 12 zwischen 6 Monaten und > 24 Monaten. Am Ende blieben nur 8 Patienten ohne Remission; der Beobachtungszeitraum betrug insgesamt 17 Jahre.

11 Kindern mit sehr ausgedehnten Schleimhautblutungen wurde in den ersten Tagen Kortison gegeben; häufige Blutbildkontrollen waren verzichtbar, zumal es nicht Sinn eines Blutbildes ist, die Höhe der Thrombozytenwerte festzustellen, sondern ob die ITP vorbei ist.

Die Lebensqualität der Kinder war hervorragend; alle gingen in den Kindergarten oder in die Schule, nahmen am Schulsport (Ausnahme: Reck, Barren, Sprossenwand, Ballspiele mit harten Bällen) und an Klassenfahrten teil, waren wenig oder nie im Krankenhaus. Nach einem Jahr hatten noch 12 % eine ITP, nach 24 Monaten noch 7 %.

Diesem Positivbeispiel stellte Dr. Dickerhoff das Schicksal von 43 ITP-Kindern gegenüber, die nach offenbar sehr intensiver auswärtiger Therapie von ihren Eltern in St. Augustin vorgestellt wurden, um eine zweite Meinung einzuholen.

Ein Großteil dieser Kinder besuchte nicht den Kindergarten oder die Schule und durfte nicht an Klassenfahrten teilnehmen. Ihnen war untersagt, Sport zu treiben (Reiten, Rudern); sie mussten sich über Jahre einer wöchentlichen Blutbildkontrolle unterziehen. Zwei Väter hatten ihre Arbeit verloren, weil sie bei ihrem über Wochen im Krankenhaus stationierten Kind bleiben wollten. Drei Kinder wiesen eine schwere Nebenwirkung (seröse Meningitis) nach Immunglobulin auf, drei litten unter einem entstellenden Cushing (dem sog. „Vollmondgesicht“) durch Kortison. Die Lebensqualität der Kinder war schlecht; ihre Eltern lebten in ständiger Angst um sie; manche Familie war daran zerbrochen.

Für Dr. Dickerhoff ist die Schlussfolgerung als all dem:

• Das Allerwichtigste bei einer chronischen ITP ist, sich zu merken, dass weniger als 10 % der Kinder wirklich Blutungsprobleme haben, die einer Behandlung bedürfen.
  
  
• Eine Therapie darf nicht schlimmer sein als die Erkrankung!
  Anders ausgedrückt: Es kann nicht sein, dass die Kinder erst krank werden durch die Behandlung.
  
  
• Immunglobuline können scheußliche Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen verursachen.
  
  
• Kortison, über längere Zeit gegeben, unterdrückt langfristig dieKnochenmarkproduktion. Außerdem kann es zu Verhaltensstörungen führen – ganz abgesehen vom Cushing.
  
  
• Wiederholte Krankenhausaufenthalte tragen nicht gerade zumWohlbefinden eines Kindes bei.
  
  
• Treten keine schweren Blutungen auf, kann und soll die ITP ambulant behandelt werden.
  
  
• Bei der ITP im Kindesalter ist eine risikoadaptierte Behandlung einer routinemäßigen Maximaltherapie vorzuziehen
  (bei geringem Risiko abwarten, bei hoher Gefährdung behandeln).
  
  Genau wie die akute nimmt auch die chronische ITP bei Kindern meist einen milden Verlauf.
  Eine chronische Verlaufsform ist selten und kann durch eine schon bei Diagnosestellung einsetzende Therapie nicht verhindert werden.

Autorin: Marianne E. Tippmann

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